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基因毒性杂质

有机杂质中很重要的一类物质是基因毒性杂质，此类物质具有基因毒性，对病人和临床研究对象的健康可能造成影响。

根据David J. Snodin在2010年发表的关于GIs结构预警鉴别论文，最常见的基因毒性预警结构为21种，同时，著名QSAR软件Toxtree的理论奠基人Romualdo Benigni 总结了 31类预警结构, 详见其亲自撰写的全面的综述文章。

最常见的基因毒杂质一般为具有亲电基团的化合物硝基，亚硝胺，Micheal Acceptors，醛类化合物等;或具有很好的离去基团而通过SN2或SN1亲核反应与DNA共轭结合，例如卤素化合物，磺酸酯，磷酸酯，环氧化合物，氮丙啶，丁内酯，邻羟基胺等。
GENOTOXIC IMPURITIES
A

基因毒性杂质定量分析

QUANTITATIVE ANALYSIS
根据基因毒杂质物质的挥发性、分子量、紫外吸收、沸点等物理性质，可选用不同的分析手段来进行杂质的方法学验证与定量。常见的药物中基因毒杂质及其分析手段如左图所示。挥发性的有机小分子类GIs可采用GC类分析手段，例如GC-FID, HS-GC-FID/MS, GC-FID/MS等。对于有紫外吸收的含芳香环等生色团官能团的化合物，例如苯磺酸酯类、噻吩、苯甲醛、叠氮类GIs，可采用UPLC-UV进行定量分析。 对于限度较低的不挥发性化合物，LC-MSMS可发挥其灵敏度的优势，可达到ppb级别的限度。
B
基因毒性杂质是指能直接或间接损害DNA，导致基因突变或癌症的物质。　2006 年6 月，EMEA 颁发了关于遗传毒性杂质限度指南的最终版，提出了 TTC的概念,毒理学关注阈值Threshold of Toxicological Concern (TTC)，每天摄入1.5μg的遗传毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险，按照这个阈值，可以根据预期的每日摄入量计算出活性药物中可接受的杂质水平，也可通过软件预测毒理学评价：如MCASE，MDL-QSAR，Toxtree，MC4PC，DEREK 软件来评价来确定目标化合物的毒性数据。
ASSESSMENT
C

基因毒性杂质整体评估

元素杂质

ELEMENT IMPURITIES
根据ICHQ3D《元素杂质的指导原则》和美国药典通知USP<232>《ELEMENTAL IMPURITIES-LIMITS INTRODUCTION》和USP<233>《ELEMENTAL IMPURITIES-PROCEDURESINTRODUCTION》，在本实验室使用等离子体质谱仪或光谱仪(ICP-MS/ICP-OES)以及微波消解仪以及马弗炉等仪器进行微量金属杂质及包材相容性中相关的元素检测的方法开发、样品检测及相关方法学验证。
D